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雷火电竞竞猜app:类风湿关节炎相关肺间质病变的生物标志物
发布时间:2022-09-25 02:34:09 来源:雷火电竞下载苹果版 作者:雷火电竞亚洲

  肺间质病变(interstitial lung disease,ILD)是类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)最常见的关节外表现,以普通型间质性肺炎(usually interstitial pneumonia,UIP)最为常见。约60%~80%的RA患者出现肺部受累,但仅约10%患者出现ILD临床症状。由于缺乏统一的诊断标准和检测方法,尚未有确切的人群发病率。并发ILD是RA患者死亡的主要原因。RA-ILD死亡风险比率较单纯RA高2~10倍,死亡率大约

  目前,RA-ILD诊断主要依靠生物标志物、临床表现和影像学检查结果进行综合判断。血清高水平类风湿因子(rheumatoid factor,RF)和抗环瓜氨酸多肽抗体(anti-cyclic citrullinated peptide antibody,anti-CCP)是RA-ILD的危险因素,研究发现以ILD为首发表现的RA-ILD患者血清中含高滴度的抗环瓜氨酸肽抗体(ACPA)和类风湿因子(RF),因而进一步研究ACPA抗体谱有助于深入了解RA-ILD发病机制。此外,涎液化糖链抗原-6(Krebs von den Lungen-6,KL-6)在结缔组织病相关肺间质病变的诊断、预后评估和风险分层中发挥重要作用,但是缺乏足够的临床研究将KL-6纳入RA-ILD临床常规检测。因此,需要寻找新型生物标志物用于RA-ILD风险预测和预后评估。

  本文将对历年来文献报道的RA-ILD相关基因,自身抗体和靶抗原进行综述,寻找有较好诊断价值的生物标志物,探究与肺损伤相关联的自身抗体在RA-ILD的发病机制中的可能作用,并发现可用于预后评估和鉴别诊断的潜在生物标志物,为临床诊断RA-ILD提供新思路。

  考虑到RA-ILD和家族性肺纤维化均存在UIP临床特征以及共同的环境危险因素,Juge等对101例RA-ILD患者进行全外显子组测序,并比较81例RA-ILD患者和1 010名健康人群的突变基因的数量差异,结果显示RA-ILD和家族性肺纤维化相关基因(TERT、RTEL1、PARN、SFTPC)存在关联,OR值为3.17, P =9.45×10-4。近期,Shirai等对日本受试人群进行全基因组关联性研究,新发现RA-ILD相关基因变异—RPA3-UMAD1。RPA3是复制蛋白A复合物的组成部分,在DNA复制和损伤应答中发挥重要作用,该基因变异可提高RPA3在肺组织中的表达水平,增加RA-ILD患病风险。

  总之,寻找与RA-ILD相关的基因变异,探究基因变异与临床表型的关系,分析基因功能有助于阐明RA-ILD复杂的发病机制,也有利于疾病预测和风险评估。

  α-烯醇化酶是一种糖酵解酶,在细胞分化和炎症刺激时上调表达。瓜氨酸CEP-1是RA特异性的自身抗原,而CCP-2是人工合成多肽,所以抗CEP-1抗体能更好地反映RA的发病机制。Mahdi 等研究发现抗CEP-1抗体,吸烟以及RA相关基因HLA-DRB1*04之间存在强关联。Alunno等研究结果提示抗CEP-1抗体与RA-ILD相关,OR值为2。Liu等比较抗CEP-1抗体与抗CCP-2抗体的诊断价值,研究发现抗CCP-2诊断RA阳性似然比为10.11,高于抗CEP-1抗体(5.82)。当抗CEP-1抗体水平大于185.91 U/mL时,抗CEP-1抗体可用于预测RA-ILD,OR为0.383, P =0.0222,而抗CCP-2抗体则与RA-ILD无相关性,说明抗CEP-1可能无法替代抗CCP-2抗体作为RA实验室检查的常规项目,但是可作为补充实验用于疾病分型诊断。

  肺泡表面活性蛋白(surfactant protein D and surfactant protein A,SPD,SPA)是脂蛋白复合物,主要由Ⅱ型肺泡上皮细胞和Clara 细胞分泌,具有降低肺泡表面张力、防止呼气时肺泡上皮细胞塌陷的作用。SPA和SPD属于胶原凝集素家族,参与肺组织免疫防御。血浆中SPD升高可能因为Ⅱ型肺泡上皮细胞数量增加,或者肺部毛细血管损伤导致气血屏障通透性增加。血清SPD和SPA水平升高提示肺泡上皮细胞损伤,但缺乏疾病特异性。SPD在多种结缔组织病合并ILD患者的血清中存在,如SPD诊断系统性硬化症合并肺间质病变的灵敏度约为81.5%,特异度约为75%。Doyle等研究发现血清SPD水平和RA-ILD相关。亚临床型和临床诊断为RA-ILD患者血清SPD水平高于对照组。此外,特发性间质性肺炎血清SPD和SPA水平升高和肺部损伤的严重程度相关,提示SPD和SPA是监测RA-ILD病情严重程度的潜在生物标志物。

  丙二醛-乙醛加合物(malondialdehyde-acetaldehyde,MAA)是细胞氧化应激的产物。细胞膜脂质过氧化产生丙二醛和乙醛, 这两种具有高反应活性的醛类物质形成稳定的环状复合物MAA。MAA修饰蛋白可促进炎症因子分泌,参与气道上皮细胞纤维化。在一项由1 742例RA患者和90例RA-ILD患者组成的研究中,结果显示RA-ILD患者血清中IgA和IgM型抗MAA抗体浓度较单纯RA患者的高。MAA在RA-ILD患者的肺组织高表达,和瓜氨酸、CD19+B细胞以及二型胶原共存,提示抗MAA抗体可能参与RA-ILD的致病过程,与RA-ILD自身免疫反应和炎症的发生有关。体外试验也有相似的研究结果, 用MAA和环瓜氨酸共修饰蛋白免疫小鼠,可增加小鼠体内抗CCP抗体水平,促进单核细胞分泌白介素(IL)-1β和肿瘤坏死因子(TNF)-α。

  然而,目前抗MAA抗体浓度的升高尚不能用于RA和其他风湿性疾病的鉴别诊断。系统性红斑狼疮和骨关节炎患者的血清抗MAA抗体阳性率为7%~74%,而RA患者的血清抗体阳性率为18%~80%。有动脉粥样硬化,慢性气道炎症和酒精性肝炎等炎症反应的人群也可见抗MAA抗体水平的升高。因此,需要更多的临床研究探讨血清抗MAA抗体在RA-ILD中的临床诊断价值。

  热休克蛋白(heat shock protein,HSP)是细胞内分子伴侣,参与调控和维持胞内多种蛋白的结构和功能,在氧化应激、感染、高热等引起蛋白质发生错误折叠或聚集的情况下,HSP表达量增加。热休克蛋白家族根据分子量大小进行分类,如HSP90的相对分子质量为90 000。一项纳入21例处于不同疾病进程的RA-ILD患者的临床研究发现,9名RA-ILD患者的支气管肺泡灌洗液中可检测到抗瓜氨酸HSP90抗体,而IPF组和健康对照组均无该抗体。对比支气管肺泡灌洗液和相应血清样本的抗瓜氨酸HSP抗体谱,结果显示肺部微环境有利于抗瓜氨酸HSP90抗体的表达,提示该抗体和肺组织病变存在关联,具有器官特异性。Harlow等发现抗瓜氨酸HSP 90α/β抗体诊断RA-ILD灵敏度为20%~30%,特异性为90%。抗瓜氨酸HSP90α/β抗体可以区分RA-ILD和无肺部病变的RA,提示该抗体是RA患者肺部病变的潜在生物标志物。

  基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)是一类含锌金属钛酶,能够降解细胞外基质,在健康个体体内水平较低,而在组织愈合过程中上调表达。MMP7和MMP1参与细胞外基质重塑,可能在IPF的致病过程中发挥作用。Chen等根据肺间质影像学异常类型和分布范围对RA患者进行评分:无ILD为0分,影像学怀疑为ILD但尚未确诊为1分,早期ILD为2分,晚期ILD为3分。结果显示1分组MMP-7水平较0分组明显升高,RA-ILD的MMP-7水平高于单纯RA,提示MMP-7对RA-ILD的早期诊断有一定价值。Dolye等研究发现MMP7诊断RA-ILD的AUC为0.90,诊断性能优于RF(AUC=0.69)、抗CCP抗体(AUC=0.76)、肺活化调节趋化因子(AUC=0.69)和SPD(AUC=0.77)等RA-ILD相关标志物,说明血清MMP7水平升高有助于临床早期发现RA-ILD患者,预测病情进展。

  肽基精氨酸脱亚胺酶(peptidyl-arginine deiminase,PAD)是一类钙依赖性半胱氨酸水解酶家族,包括PAD 1-4、6,具有催化精氨酸脱亚氨基产生瓜氨酸化多肽的功能。PAD在粒细胞、单核细胞和关节滑膜细胞等组织细胞中表达。RA患者血清抗PAD4抗体阳性率为29.7%,系统性红斑狼疮和系统性硬化症患者血清中未检测出抗PAD4抗体。PAD2和PAD4存在于RA患者的关节组织和滑膜液,和关节损伤密切相关。血清抗PAD3/4交叉反应抗体阳性的RA患者,其关节损伤更严重、ILD的发病率高且病程更长。

  抗PAD3/4交叉反应抗体可能通过增加PAD4对钙离子的敏感性,进而引起PAD4活性失调,在RA致病过程中发挥重要作用。Darrah等发现抗PAD2抗体是RA-ILD患者预后较好的指标。与抗PAD2抗体阴性组相比,抗体阳性组肺间质病变发病率较低,关节损伤程度较轻。抗PAD抗体是RA-ILD的新型血清生物标志物,探究PAD和肺间质病变之间的关系,有利于评估患者预后,阐明RA-ILD的发病机制。

  赖氨酰氧化酶样蛋白2(Lysyl oxidase-like 2,LOXL2)属于赖氨酰氧化酶家族,可催化胶原和弹性蛋白交联,维持细胞外基质稳定。LOXL2与成纤维细胞活化相关,具有促进器官纤维化的功能。已有文献报道LOXL2和IPF相关。Chien等在IPF患者的血清中发现高滴度的LOXL2(800 pg/mL)。免疫组织化学染色显示IPF患者的肺泡上皮细胞和支气管上皮细胞可表达LOXL2。Fu等发现病程小于3个月的RA-ILD患者血清LOXL2水平明显高于病程大于3个月的患者,并且血清LOXL2水平和类风湿关节炎患者病情评价(DAS28评分)、CRP、RF及肺功能显著相关,提示LOXL2可能用于RA-ILD预后评估。

  CCL18又称为肺活化调节趋化因子(pulmonary and activation-regulated chemokine,PARC)是肺泡巨噬细胞分泌的趋化因子。CCL18可能在肺成纤维细胞持续纤维化过程中发挥作用。研究发现RA-ILD患者血清CCL18水平高于单纯RA患者,CCL18诊断RA-ILD的AUC为0.62。在一项包含38例RA-ILD患者和30例无肺间质病变患者的临床研究中,好转出院患者支气管肺泡灌洗液中CCL18平均水平为8.27μg/L高于对照组的2.54μg/L( P 0.05),RA-ILD死亡患者支气管肺泡灌洗液CCL18水平为18.28 μg/L高于好转出院患者(P0.05)。此外,CCL18预测RA-ILD死亡患者AUC为0.860,说明RA-ILD患者支气管肺泡灌洗液中CCL18水平升高,可能与肺部病变严重程度以及住院期间预后相关,提示CCL18在RA-ILD预后评估方面具有一定临床价值。

  生物标志物的联合使用能够提高RA-ILD的诊断灵敏度和特异性,便于RA-ILD和其他肺部疾病的鉴别诊断。联合使用MMP-7、SPD和CCL18三种生物标志物诊断RA-ILD可将AUC提高至0.92,并且有利于早期发现亚临床型RA-ILD患者。Dolye等结合临床危险因素(年龄、性别、吸烟史)和RA-ILD相关自身抗体(MMP7、SPD和CCL18)建立风险预测模型,该模型诊断亚临床型RA-ILD特异性为92%,灵敏度为87%,阳性似然比为10.4,阴性似然比为0.15。Avouac等组合KL-6、SPD和CCL18三种标志物,结果显示诊断灵敏度从68%提高至77%,特异性从83%提高至97%,优于单项生物标志物的诊断性能。

  White等发现与间质性肺部疾病患者相比,IPF患者血清SPD,MMP7和骨桥蛋白水平均较高。三种血清标志物联合使用能够用于IPF和间质性肺疾病鉴别诊断,特别是区分特发性间质性肺炎的UIP和非UIP模式,但是考虑到年龄和影像学表现对诊断结果的影响,尚未发现IPF和RA-ILD 之间有显著差异。由此可见,与RA-ILD发病机制相关的生物标志物可能在RA-ILD的鉴别诊断中发挥一定作用。因此,还需要进一步临床研究发现组合标志物潜在临床价值。

  综上,本综述从RA-ILD相关基因和自身抗体出发,总结并探讨RA-ILD相关生物标志物的临床价值。人类白细胞抗原基因、MUC5B启动子变异和家族性肺纤维化相关基因与RA-ILD存在关联,抗Carp抗体、SPD、抗MAA抗体、抗瓜氨酸HSP 90α/β抗体和MMP是RA-ILD风险预测的潜在生物标志物,PAD、LOXL2和CCL18可能用于RA-ILD危险分层和预后评估。尽管已有文献报道多种RA-ILD相关基因和自身抗体,但是缺乏兼顾灵敏度,特异性和危险预测等多个方面的标志物,并且部分自身抗体的检测方法尚未标准化,诊断价值缺乏足够的临床研究支撑。因此,还需要更多研究进行确认。

  参考文献:徐洪琳,张蜀澜.类风湿关节炎相关肺间质病变生物标志物[J].中华临床免疫和变态反应杂志,2021,15(04):448-453.

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